Classificazione e gradazione del rigetto

Questa parte del tutorial illustra la revisione dei sistema di gradazione del rigetto cellulare effettuata nel 2004 dalla Società Internazionale per il Trapianto di Cuore e Polmone (ISHLT).

Panoramica

 

Nel 1990 la Società Internazionale per il Trapianto di Cuore e Polmone (ISHLT) ha formulato un sistema standardizzato di gradazione per la valutazione del rigetto cellulare acuto su biopsia endomiocardica. Poichè nel 2004 i criteri di questo sistema sono stati rivisti ed aggiornati, oggi sono talvolta denominati ISHLT-2004. La nuova classificazione prevede 4 gradi di rigetto: 0R, 1R, 2R e 3R. La lettera R ("modificato") è stata apposta per non creare confusione con la precedente gradazione ISHLT del 1990 (0, 1A, 1B, 2, 3A, 3B, 4). Nella maggior parte dei Centri, i gradi 0R ed 1R non implicano un'ulteriore terapia immunosoppressiva, mentre i gradi 2R e 3R vengono trattati con un incremento dell'immunosoppressione. Di conseguenza, è fondamentale che il patologo sappia distinguere i quadri di rigetto a basso grado (0R e 1R) da quelli ad alto grado (2R e 3R).

ISHLT2004 scheme

I due elementi cardine del rigetto cellulare acuto sono rappresentati dai linfociti e dal danno miocitario. Possono anche essere presenti altri reperti: alcuni mimano o sono indizio di rigetto, altri rappresentano degli artefatti, altri ancora sono indicativi di altre patologie. E' importante comunque ribadire che gli elementi chiave per la diagnosi di rigetto sono solo gli infiltrati infiammatori ed il danno miocellulare.

Assenza di rigetto (0R)

 

Il grado 0R - non evidenza di rigetto - è caratterizzato dall'assenza degli infiltrati infiammatori. Il quadro istologico corrisponde a quello di una biopsia pulita, con un endomiocardio non alterato. Altre lesioni eventualmente presenti, quali il cd effetto Quilty o le alterazioni da precedente sito bioptico, vanno segnalate separatamente, ma non intervengono nella definizione del grado di rigetto.

Grade 0R Grade 0R Grade 0R

Rigetto lieve (1R)

 

Il rigetto lieve (1R) è caratterizzato dalla presenza di infiltrati infiammatori interstiziali e/o perivascolari con un unico eventuale focolaio di danno miocitario associato. Questa definizione comprende un'ampia gamma di quadri bioptici, nei quali il numero dei linfociti ed il loro pattern di distribuzione può variare sensibilmente: si possono trovare pochi linfociti perivascolari o estesi infiltrati infiammatori, tipicamente non associati a danno miocitario, se non in un singolo focolaio. L'estensione dell'infiltrato flogistico può essere simile a quello del grado 2R, ma se ne distingue appunto per l'entità del danno miocitario. In genere, i leucociti polimorfonucleati eosinofili e neutrofili sono assenti. Le biopsie che contengono un solo focolaio di danno miocellulare sono particolarmente problematiche: tale focolaio può, infatti, essere espressione di un effetto Quilty che sta mimando il danno miocitario o anche di una biopsia scarsamente adeguata. E' opportuno comunque che, in presenza di un quadro di rigetto 1R con un significativo infiltrato infiammatorio o con un singolo focolaio di danno miocellulare, il patologo discuta tali reperti con i clinici.

Grade 1R Grade 1R Grade 1R Grade 1R Grade 1R Grade 1R Grade 1R Grade 1R Grade 1R Grade 1R

Rigetto moderato (2R)

 

Il rigetto moderato (2R) è caratterizzato da due o più focolai infiammatori associati a danno miocellulare. Questi possono essere localizzati sia nello stesso frammento bioptico (a poca distanza l'uno dall'altro) che in diversi frammenti, o anche comparire su differenti livelli di taglio dei campioni. In tale grado di rigetto, deve essere presente almeno un infiltrato infiammatorio di moderata entità. In assenza di un significativo infiltrato infiammatorio, bisognerebbe chiedersi se non si stia sovrastimando il danno miocellulare e valutare la possibilità di altre lesioni che mimano il rigetto. In presenza di un rigetto 2R, è buona prassi comunicare personalmente con i clinici per assicurarne il tempestivo trattamento.

Grade 2R Grade 2R Grade 2R

Rigetto severo (3R)

 

Nel rigetto severo (3R), il danno miocellulare è diffuso ed è difficile individuare singoli focolai di danno miocardico. Tipicamente, sono presenti numerosi granulociti eosinofili e una certa quota di neutrofili. In genere, l'infiltrato infiammatorio è marcato e ad esso possono associarsi edema, emorragia e vasculite. Con gli attuali protocolli immunosoppressivi, il rigetto 3R è oggi raro: può però verificarsi quando i pazienti interrompono la terapia di propria iniziativa. Questo grado di rigetto si accompagna spesso a disfunzione clinica. In ogni caso, è sempre opportuno comunicare direttamente con i clinici, perché è necessario intervenire prontamente con la terapia.

Grade 3R Grade 3R Grade 3R

Rigetto anticorpo-mediato

 

Il rigetto anticorpo-mediato (AMR, noto anche come rigetto umorale) si presenta con un quadro diverso da quello del rigetto cellulare, tranne che nelle forme severe, in cui i reperti istologici possono sovrapporsi. Le alterazioni istopatologiche sono costituite, al microscopio ottico, da rigonfiamento delle cellule endoteliali, da aggregati di macrofagi che affollano e spesso occludono il lume dei piccoli vasi e da edema. Per la diagnosi di tale forma di rigetto è necessario eseguire colorazioni immunoistochimiche per il fattore C4d del complemento. Sarà presto disponibile un secondo tutorial dedicato specificamente al rigetto anticorpo-mediato.

Differenze fra le classificazioni del rigetto formulate dall'ISHLT nel 1990 e nel 2004

 

Come già menzionato, la ISHLT ha formulato due differenti sistemi di gradazione del rigetto cellulare. La classificazione del 2004 ha semplificato i criteri adottati nel 1990, eliminando sostanzialmente quei gradi privi di rilevanza prognostica (gradi 1A vs 1B e gradi 3B vs 4) della classificazione ISHLT-1990. La decisione più controversa è stata quella di accomunare l'ex grado 2 (unico focolaio di danno miocitario) della classificazione ISHLT-1990 con la nuova categoria 1R. In molti centri, infatti, il grado 2 ISHLT-1990 viene trattato in modo differente dall'1R ISHLT-2004: alcuni programmano semplicemente un più stretto follow-up; altri intervengono con un incremento della terapia immunosoppressiva. E' per questo motivo che, quando è presente un singolo focolaio di danno miocellulare, è importante concordare con i propri clinici il comportamento da seguire.

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