Répertoire des lésions ne dépendant pas du rejet

Ce chapitre est consacré aux lésions histologiques non liées au rejet que l'on peut rencontrer sur des biopsies endomyocardiques. Certaines sont fréquentes, d'autres beaucoup plus rares. Une grande partie de ces lésions peut facilement être confondue avec des lésions de rejet : il est donc crucial de les identifier pour ne pas surévaluer un rejet.

Effet Quilty

 

Chez environ 50% des patients allogreffés de cour, les biopsies endomyocardiques peuvent comporter focalement un infiltrat lymphocytaire endocardique dense qui peut s'étendre au myocarde adjacent réalisant un effet Quilty (anciennement dénommé lésion de Quilty, nom du premier patient pour lequel cette lésion fut décrite). Ces lésions sont constituées d'un mélange de lymphocytes B et T et parfois de cellules dendritiques. Des capillaires peuvent parfois être observés au sein de l'infiltrat inflammatoire.

Quilty effect Quilty effect Quilty effect

La pathogénie de l'effet Quilty n'est pas connue, mais des hypothèses ont mis en cause des protocoles d'immunosuppression à base de cyclosporine, des réponses idiosyncrasiques à la cyclosporine A et une infection concomitante par le virus d'Epstein Barr. D'autre part, l'effet Quilty n'est pas retrouvé dans les cours de patients traités par la cyclosporine A en cas de transplantation d'un autre organe solide (par exemple rein, foie). Beaucoup d'équipes ont recherché une relation entre l'effet Quilty et le grade de rejet cellulaire, une infection virale, le rejet humoral et/ ou le développement d'une vasculopathie d'allogreffe. Des études contradictoires sont parues sur cette problématique qui reste un terrain d'investigation. De manière générale, il n'y a pas de consensus sur son association avec des données clés histopathologiques ou prédictives de l'évolution du greffon.

Quilty effect Quilty effect Quilty effect

L'effet Quilty peut rester confiné à l'endocarde ou il peut s'étendre au myocarde adjacent. Certains effets Quilty importants dissocient les myocytes sous-jacents, induisant des lésions myocytaires péri-Quilty. Cet aspect, qui peut mimer un rejet, est probablement souvent interprété à tort comme une lésion de grade 2 de la classification de l'ISHLT-1990. Pour le distinguer d'un rejet aigu, il peut être nécessaire de faire de multiples niveaux sur le bloc pour mettre en évidence l'atteinte endocardique (bien que le rejet aigu cellulaire puisse également avoir une distribution endocardique). La présence de petits vaisseaux ou capillaires au sein de l'infiltrat inflammatoire peut être une aide pour reconnaître l'effet Quilty. De plus, dans l'effet Quilty, le stroma entre les myocytes peut apparaître plus fibreux.

Dans certains cas, le typage des lymphocytes par des techniques d'immunopéroxidase peut être nécessaire. Dans l'effet Quilty, on observe un mélange de lymphocytes B, de lymphocytes T et de macrophages, contrairement au rejet aigu cellulaire qui comporte une prédominance de lymphocytes T. On peut également utiliser le CD21 qui est un marqueur fiable d'effet Quilty, mais qui n'a de valeur que positif.

Si un effet Quilty est observé sur plusieurs fragments de la biopsie, il se peut qu'un foyer d'inflammation au sein du myocarde corresponde également à un effet Quilty, bien qu'un rejet cellulaire ne puisse être totalement exclu. Quand un effet Quilty régresse, de petites cicatrices mimant une prise biopsique antérieure peuvent être observées. Les cicatrices de Quilty tendent à avoir des limites plus régulières et linéaires contrairement aux anciennes biopsies qui ont une interface plus irrégulière.

Lésions ischémiques (péri-opératoires)

 

Les lésions ischémiques (péri-opératoires) sont observées en général sur les biopsies effectuées dans les 6 premières semaines après la transplantation, mais peuvent être présentes jusqu'à 3 mois. Elles peuvent être difficiles à distinguer du rejet aigu cellulaire. Durant la période d'ischémie, pendant le transfert du donneur vers le receveur, un nombre variable de myocytes va mourir. La mort des myocytes est généralement observée sous forme d'amas (petits ou étendus). Dans la biopsie initiale, la nécrose des myocytes peut être quasi imperceptible, caractérisée seulement par une augmentation de l'éosinophilie cytoplasmique et la perte du noyau. Les myocytes morts sont fortement colorés par la C4d en immunohistochimie ou en immunofluorescence et ne doivent pas être interprétés à tort comme un rejet médié par les anticorps. La nécrose tardive des myocytes peut être observée, mais elle se distingue de celle du rejet aigu cellulaire par l'absence d'infiltrat lymphocytaire. En raison de la forte immunosuppression, l'inflammation peut également manquer à la phase précoce.

Early to mid ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury

En général, 2 à 4 semaines après la transplantation, l'infiltrat inflammatoire est maximal, d'abord sous forme d'une réponse dépendant des macrophages. Cette inflammation peut être extensive et associée à des lésions des myocytes. Le polymorphisme de l'infiltrat l'oppose à celui du rejet aigu cellulaire qui est riche en lymphocytes. L'interstitium peut prendre un aspect grumeleux. Lorsque des lésions ischémiques et de rejet aigu cellulaire surviennent conjointement sur la même biopsie, la distinction de ces lésions peut être difficile à faire. Il est très facile de surestimer le rejet dans cette situation, mais, comme la plupart des patients reviendront faire une biopsie une ou deux semaine plus tard, il convient d'être prudent.

Après le premier mois, la plupart des lésions ischémiques ressemblent à de petits infarctus typiques en voie de résorption avec des macrophages pigmentés, un tissu conjonctif lâche et une disparition locale des myocytes. Le diagnostic différentiel avec un rejet aigu cellulaire est assez aisé contrairement avec celui d'une cicatrice de prise biopsique antérieure.

Late ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury

Modifications du site de prise biopsique et thrombus

 

En raison de la morphologie de ventricule droit, il n'est pas rare que la pince à biopsie soit guidée dans la même localisation ou dans des localisations proches et qu'elle intéresse une cicatrice de prise biopsique antérieure chez un transplant cardiaque. L'aspect de la cicatrice peut varier en fonction de l'intervalle de temps entre la prise biopsique actuelle et la précédente. Une biopsie récente peut entraîner une ulcération focale endomyocardique tapissée en surface d'un amas fibrino-cruorique ou d'un thrombus organisé associé à des cellules inflammatoires (macrophages, lymphocytes T et B). Durant la phase de réparation, il peut s'agir d'un tissu de granulation, et l'on peut parfois observer une cicatrice endocardique focale. Les myocytes adjacents à une cicatrice présentent une désorganisation focale et/ou une hypertrophie irrégulière. Lorsque certains patients, comme les transplantés cardiaques, subissent des biopsies endomyocardiques répétées, la probabilité de rebiopsier au même endroit varierait de 15% jusqu'à près de 70% des biopsies.

Biopsy site changes Biopsy site change Biopsy site Biopsy site Biopsy site Biopsy site Thrombus Thrombus Thrombus and fibrosis

L'inflammation observée dans les zones de prise biopsique ne correspond pas à du rejet cellulaire et ne doit pas être gradée en conséquence. Au total, une biopsie peut être dépourvue de signe de rejet (0R) mais peut avoir une zone d'inflammation au niveau du site de prise biopsique.

 
 

Lymphocytes intravasculaires

 

Dans certains cas, on peut observer des amas de lymphocytes comblant un canal lymphatique. L'étiologie de ces aspects est inconnue. Ils ne sont pas associés à un rejet cellulaire et il n'est pas nécessaire de les mentionner.

 
Biopsy site Biopsy site Biopsy site
 
 
 

Tissu adipeux et cellules mésothéliales

 
fat and nerve

Le tissu adipeux est un composant normal minoritaire du myocarde, englobant souvent de grosses artérioles. On observe parfois sur des biopsies de larges amas d'adipocytes ou d'authentiques fragments de tissu adipeux. Des fragments de myocarde non-compacté soulignent souvent ces zones adipeuses. Ces fragments viennent de la paroi libre du ventricule droit et, en dehors du fait qu'ils peuvent ne pas être représentatifs pour évaluer le rejet aigu, ont peu de signification. Parfois, la présence de tissu adipeux est plus péjorative. Lorsqu'il y a des bandes de mésothélium attachées à la graisse ou retrouvées à distance dans le bloc, ou lorsque de petits filets nerveux sont notés dans la graisse, le prélèvement a très vraisemblablement intéressé de la graisse épicardique. Ceci indique une perforation du ventricule droit et le clinicien doit en être informé en urgence en raison du risque significatif d'hémopéricarde. En cas de prélèvement d'épicarde, le risque d'hémopéricarde fatal est significativement plus faible chez la plupart des transplantés cardiaques - le péricarde ayant adhéré au cour - par rapport à celui qui existe si une telle biopsie est réalisée sur un cour natif.

 
 
 

Calcification myocytaire

Calcifications

La calcification des myocytes est une lésion très rarement observée dans le cour transplanté. L'étiologie serait une hypercalcémie transitoire lors de la transplantation entraînant des calcifications métastatiques des myocytes. Ceci peut également être observé au niveau des anciens sites de prise biopsique. Ces calcifications apparaissent plus volontiers dans le cadre d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique. Histologiquement, les myocytes sont calcifiés individuellement ou en foyers. Ces lésions peuvent susciter une fibrose, rarement un infiltrat inflammatoire. Bien que des calcifications cardiaques extensives puissent altérer la fonction cardiaque, elles ne sont pas associées au rejet aigu cellulaire.

 
 

Récidive de la maladie initiale

Certaines maladies responsables d'insuffisance cardiaque peuvent récidiver dans le cour transplanté comme la sarcoïdose, la myocardite à cellules géantes, l'amylose, la maladie de Chagas et la maladie des dépôts de chaînes légères. Le pathologiste doit en être informé et conscient du risque de récidive. En particulier, la sarcoïdose et la myocardite à cellules géantes peuvent simuler un rejet aigu cellulaire.

 
 

Infection

Il est très inhabituel de diagnostiquer une infection sur une biopsie endomyocardique, bien que les patients transplantés soient à haut risque infectieux en raison de leur immunosuppression. Le cytomégalovirus (CMV) a été décrit dans les biopsies cardiaques, mais il est plus facile d'identifier le statut CMV par sérologie (excepté si le receveur était initialement CMV négatif avant transplantation), ou dans d'autres tissus (ex. osophage). Cependant, il est possible de retrouver des inclusions virales sur les biopsies endomyocardiques. On peut alors demander une immunohistochimie pour confirmer l'infection par CMV ou par d'autres virus. Si l'infection est confirmée, cette information doit être signalée au clinicien, mais ne doit pas être confondue avec un rejet aigu cellulaire. La toxoplasmose peut aussi s'observer dans le cour transplanté. Des bradyzoïtes peuvent infecter les myocytes sans entrainer de réaction inflammatoire significative. Il est également possible de confirmer ce diagnostic par une technique d'immunohistochimie.

 
CMV CMV CMV

 
CMV CMV CMV

Syndrome lympho-prolifératif post-transplantation (PTLD)

Bien que le syndrome lympho-prolifératif post-transplantation (PTLD) soit assez fréquent (jusqu'à 6%) chez les patients transplantés, il est très inhabituel d'en faire le diagnostic sur une biopsie endomyocardique. Histologiquement, on observe typiquement des nappes de lymphocytes B mimant un rejet aigu cellulaire. Ces cas étant souvent EBV positifs, il est recommandé de faire une hybridation in situ pour l'EBV couplée à un immunomarquage des lymphocytes B (CD20). Ce diagnostic peut parfois être évoqué devant un patient non répondeur au traitement d'un rejet aigu cellulaire présumé. La présence de nombreux plasmocytes est inhabituelle et doit faire rechercher un PTLD de type plasmocytoïde. Les lymphomes T sont rarement en cause.

PTLD PTLD PTLD

 
 

Corps étranger

foreign body

En cas de biopsies itératives, de petits amas de cellules géantes à corps étrangers peuvent être observées dans l'endocarde. Elles peuvent contenir un matériel réfringent, correspondant vraisemblablement à des fragments de fibres de coton provenant de compresses utilisées pour nettoyer la pince à biopsie.

 
 
 
 
 
 

Fragments de valve tricuspide et fragments de foie

tricuspid

Environ 12% des patients transplantés développent un souffle tricuspidien dans les années suivant la transplantation. Les causes les plus fréquentes de régurgitation tricuspidienne post-transplantation sont l'insuffisance cardiaque congestive, la dilatation de l'anneau et l'hypertension artérielle pulmonaire. Une déchirure accidentelle du feuillet de la valve ou un accroc sur un cordage par la pince à biopsie lorsqu'elle traverse la valve tricuspide peuvent être incriminés. Si des fragments de ces structures sont présents sur la biopsie, le clinicien doit en être informé. Bien que les biopsies de fragments de cordage soient en général bien tolérées, une large défection du feuillet valvulaire peut affecter significativement la fonction du greffon. Un fragment de valve ou de cordage apparaîtra essentiellement sous la forme d'une fine bande de tissu fibreux avec des fibres élastiques alignées horizontalement dans le grand axe du matériel. De plus, des cellules endothéliales peuvent être vues sur chacune des faces, contrairement à un fragment d'endocarde épaissi, sans qu'il soit toutefois possible à chaque fois de faire cette distinction.

De façon très exceptionnelle, la pince à biopsie peut passer de façon inopinée de la veine cave supérieure à la veine cave inférieure, et la biopsie peut être effectuée sur le foie. Ainsi un fragment de foie sur une lame de biopsie peut venir soit du patient, soit d'une possible contamination par un autre prélèvement au laboratoire.

 
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