Reperti non legati al rigetto

Questa sezione del tutorial si occupa di diverse alterazioni non legate al rigetto, che possono essere riscontrate nei campioni bioptici. Alcuni reperti sono frequenti; altri estremamente rari. Poiché molti di essi vengono facilmente confusi con quelli del rigetto, è cruciale saperli individuare e distinguere, per non incorrere nel rischio di sovrastimare la diagnosi di rigetto.

Effetto Quilty

 

Nelle biopsie endomiocardiche del 50% circa dei pazienti trapiantati, possono essere presenti aggregati subendocardici di linfociti, focali e compatti, che talora si estendono all'adiacente miocardio. Questi reperti, di frequente riscontro, sono denominati "effetto Quilty" (in precedenza erano stati chiamati lesioni Quilty, dal nome dal primo paziente in cui furono descritti) e sono costituiti da linfociti B e T e da occasionali cellule dendritiche. Alcuni di tali infiltrati infiammatori possono contenere anche piccoli canali vascolari (capillari).

Quilty effect Quilty effect Quilty effect

La patogenesi dell'effetto Quilty non è nota, ma alcune ipotesi chiamano in causa i protocolli immunosoppressivi a base di ciclosporina, le risposte idiosincrasiche alla ciclosporina A o una concomitante infezione da virus di Epstein-Barr. D'altra parte, l'effetto Quilty non compare nei cuori di pazienti che hanno assunto ciclosporina A per il trapianto di altri organi solidi (ad es. fegato o reni). Molti gruppi di ricerca hanno studiato le possibili relazioni fra l'effetto Quilty ed altre variabili, quali il grado di rigetto cellulare, le infezioni virali, il rigetto anticorpo-mediato e/o lo sviluppo della vasculopatia del graft: i risultati contrastanti di tali studi rendono tuttora interessante quest'area di ricerca. Nel complesso, comunque, non c'è accordo sulle possibili associazioni fra l'effetto Quilty ed altri reperti istopatologici o fattori predittivi di esito.

Quilty effect Quilty effect Quilty effect

L'effetto Quilty può rimanere confinato all'endocardio o estendersi all'adiacente miocardio. I linfociti che compongono tali lesioni, soprattutto quando sono molto estese, possono andare a localizzarsi fra i miociti sottostanti, realizzando un danno miocitario peri-Quilty. Si pensa che questo fenomeno, mimando il rigetto, costituisca spesso il substrato istologico del grado 2 della classificazione ISHLT-1990. Quando ci si trova davanti ad un'eventualità di questo tipo, bisogna tentare di accertare se si tratta effettivamente di rigetto: per la diagnosi differenziale, vanno eseguite sezioni seriate multiple, alla ricerca di una componente subendocardica dell'infiltrato infiammatorio (anche il rigetto cellulare acuto può però avere una distribuzione endocardica). Piccoli vasi o capillari localizzati nel contesto dell'infiltrato infiammatorio possono, quando presenti, essere di estrema utilità nel far propendere per un effetto Quilty. In questa lesione, inoltre, lo stroma perimiocitario può essere più fibroso.

In alcuni casi, si rende opportuno tipizzare con indagini immunoistochimiche i linfociti, in quanto le lesioni Quilty sono in genere costituite da una mescolanza di cellule B e T e di macrofagi, reperto che le contraddistingue dal rigetto cellulare acuto, in cui prevalgono i linfociti T. Si può utilizzare anche la colorazione per il CD21 che, quando positiva, costituisce un marker fortemente suggestivo di effetto Quilty; la negatività per tale anticorpo non ha invece alcun significato.

Se gli effetti Quilty compaiono in più frammenti bioptici, è altamente probabile che un focolaio infiammatorio intramiocardico corrisponda anch'esso ad un effetto Quilty: la diagnosi di rigetto non può però essere esclusa su questa sola base. Quando le lesioni Quilty vanno incontro a guarigione, si formano delle piccole cicatrici, che talora sono interpretate come precedenti siti bioptici: in genere, le cicatrici conseguenti ai Quilty tendono ad avere margini più regolari e lineari di quelle dovute ad esiti di biopsia.

Danno ischemico (peri-operatorio)

 

Il danno ischemico (danno peri-operatorio) è più frequente nelle biopsie effettuate nelle 6 settimane successive al trapianto, anche se può perdurare fino a tre mesi: talora, è difficilmente distinguibile dal rigetto cellulare acuto. Durante il cd. periodo di ischemia, quando il cuore viene trasferito dal donatore al ricevente, aggregati più o meno ampi di miociti vanno incontro a morte. Nella prima biopsia dopo il trapianto, la morte dei miociti può essere quasi impercettibile ed evidenziarsi solo con un aumento dell'eosinofilia citoplasmatica e l'assenza dei nuclei. Le miocellule morte si colorano fortemente con il C4d, sia con tecniche di immunoperossidasi che di immunofluorescenza, reperto che non va ovviamente confuso con il rigetto anticorpo-mediato. E' possibile che la morte dei miociti intervenga anche a distanza dal trapianto ma, in questi casi, l'assenza di infiltrato linfocitario consente agevolmente di distinguere tale reperto dal rigetto cellulare acuto. A causa della forte immunosoppressione, l'infiammazione può mancare anche nelle fasi precoci.

Danno ischemico precoce o intermedio Danno ischemico precoce o intermedio Danno ischemico precoce o intermedio Danno ischemico precoce o intermedio Danno ischemico precoce o intermedio Danno ischemico precoce o intermedio Danno ischemico precoce o intermedio Danno ischemico precoce o intermedio

Il processo infiammatorio, dovuto principalmente ad una risposta mediata dai macrofagi, si evidenzia maggiormente fra le 2 e le 4 settimane dopo il trapianto, quando può essere molto esteso ed associato a danno miocitario. La composizione mista di tale infiltrato infiammatorio consente di distinguere il danno ischemico dal rigetto cellulare acuto, tipicamente caratterizzato da un infiltrato ricco in linfociti. Il danno ischemico è inoltre spesso associato ad un interstizio "sporco". Quando il rigetto cellulare ed il danno ischemico coesistono nella stessa biopsia, può essere davvero difficile differenziarli: in questi casi, per quanto si abbia la tendenza a sopravvalutare l'entità del rigetto, bisognerebbe essere prudenti, tanto più che la maggior parte di tali pazienti ripeterà il controllo bioptico entro una settimana o due.

La maggior parte delle lesioni ischemiche assume, dopo il primo mese, l'aspetto di piccoli infarti in risoluzione, che sono caratterizzati da macrofagi carichi di pigmento, da tessuto connettivo lasso e da perdita localizzata dei miociti: in questa fase, è facile distinguere il danno ischemico dal rigetto cellulare, anche se c'è il rischio di interpretarlo come un precedente sito bioptico.

Danno ischemico tardivo Danno ischemico tardivo Danno ischemico tardivo Danno ischemico tardivo Danno ischemico tardivo Danno ischemico tardivo

Alterazioni da sito bioptico e materiale trombotico

 

Poiché la conformazione del ventricolo destro fa sì che il biotomo si indirizzi frequentemente nelle medesime aree, è necessario saper riconoscere, nei pazienti trapiantati, le alterazioni istologiche causate da precedenti biopsie. Tali alterazioni cambiano in rapporto all'intervallo che intercorre fra le biopsie. Un sito bioptico recente si presenta come un'alterazione endomiocardica focale, associata ad alcune cellule infiammatorie (macrofagi, linfociti T e B) e rivestita da materiale fibrino-piastrinico o da un trombo in organizzazione. Nella fase riparativa, interviene la formazione di tessuto di granulazione, che esiterà in una cicatrice endocardica focale. I miociti adiacenti all'area cicatriziale potranno mostrare focali alterazioni architetturali e/o irregolare ipertrofia o essere francamente disorganizzati (myocyte disarray). La probabilità di prelevare un precedente sito bioptico nei pazienti sottoposti a ripetute biopsie endomiocardiche varia da 1 su 7 fino al 70% dei casi.

Alterazioni da sito bioptico Alterazioni da sito bioptico Alterazioni da sito bioptico Alterazioni da sito bioptico Alterazioni da sito bioptico Alterazioni da sito bioptico Materiale trombotico Materiale trombotico Materiale trombotico

L'infiammazione presente nelle aree di precedente biopsia non ha quindi il significato di rigetto cellulare e non va di conseguenza gradata. In conclusione, una biopsia può essere negativa per rigetto (0R), ma presentare ugualmente un'area di infiammazione legata ad un sito bioptico.

 
 

Linfociti intravascolari

 

In alcuni pazienti, possono comparire raccolte di linfociti che zaffano un canale linfatico. Tale reperto, la cui eziologia non è nota, non è comunque correlato al rigetto e non va segnalato.

 
Biopsy site Biopsy site Biopsy site
 
 
 

Cellule adipose e mesoteliali

 
fat and nerve

Il tessuto adiposo, per quanto scarso, è un normale componente del miocardio e spesso lo si reperta in prossimità di arteriole di maggiori dimensioni. Occasionalmente, i campioni bioptici comprendono gruppi di adipociti o vero e proprio tessuto adiposo, nel cui contesto si rinvengono talora piccole aree di miocardio non compatto. Questi frammenti provengono dalla parete libera del ventricolo destro e, oltre a non essere idonei per la valutazione del rigetto, hanno scarso significato. In alcuni casi, però, la presenza di cellule adipose può essere preoccupante: questo accade quando si evidenziano lembi di mesotelio attaccati al tessuto adiposo, o anche semplicemente sparsi nell'inclusione, o quando il tessuto adiposo contiene piccoli nervi. Tali reperti indicano che è stato prelevato grasso epicardico e che può essersi verificata una perforazione: è necessario, quindi, comunicare urgentemente con il clinico per informarlo di tale evenienza e del rischio che possa svilupparsi un significativo emopericardio. Nella maggior parte dei pazienti trapiantati, comunque, il rischio di un emopericardio fatale è significativamente ridotto rispetto ai pazienti non trapiantati, perché si realizzano aderenze post-operatorie.

 
 
 

Calcificazioni dei miociti

Calcifications

La presenza di calcificazioni intramiocitarie è un reperto estremamente raro nel trapianto cardiaco ed è verosimilmente correlato allo sviluppo di un'ipercalcemia transitoria durante l'intervento chirurgico del trapianto. E' possibile riscontrarle anche in concomitanza di quadri d'insufficienza renale acuta o cronica o nei siti bioptici di vecchia data. Le calcificazioni possono interessare singoli miociti o gruppi di essi, che spesso risultano circondati da fibrosi; in genere, non si associa infiammazione. Per quanto la presenza di estese calcificazioni possa ripercuotersi negativamente sulla funzionalità cardiaca, questo reperto non è in alcun modo correlato al rigetto cellulare acuto.

 
 

Recidiva della malattia di base

E' noto che alcune patologie che causano scompenso cardiaco possono recidivare nel cuore trapiantato: fra queste, la sarcoidosi, la miocardite a cellule giganti, l'amiloidosi, la malattia di Chagas e quella da depositi di catene leggere. E' quindi importante che Il patologo sia sempre informato sulla patologia di base che ha portato al trapianto il paziente, in modo da poterne monitorare l'eventuale recidiva. In particolare, va sottolineato che la sarcoidosi e la miocardite a cellule giganti possono simulare il rigetto cellulare acuto.

 
 

Infezioni

Anche se i pazienti trapiantati hanno un elevato rischio di sviluppare infezioni, in quanto farmacologicamente immunodepressi, è davvero infrequente riscontrarle in una biopsia endomiocardica. La presenza del citomegalovirus (CMV) è stata ad esempio documentata nel materiale bioptico, ma tale infezione viene più opportunamente monitorata con indagini sierologiche (solo quando il ricevente era negativo per il CMV prima del trapianto) o tramite il prelievo di altri tessuti (ad es. l'esofago). In ogni caso, è possibile identificare nel materiale bioptico inclusioni virali, che vanno ulteriormente caratterizzate con colorazioni immunoistochimiche, sia per il CMV che per altri virus. Anche l'infezione da Toxoplasma è stata descritta nei cuori trapiantati: i bradizoiti si localizzano nel citoplasma delle miocellule senza evocare una significativa reazione infiammatoria; quando sussiste un sospetto in tal senso, si può procedere allo studio immunoistochimico. La presenza di un'infezione va comunicata al clinico, ma bisogna prestare particolare attenzione a non scambiare un quadro di rigetto cellulare acuto con un'infezione.

 
CMV CMV CMV

 
Toxoplasmosi Toxoplasmosi Toxoplasmosi

Disordini linfo-proliferativi post-trapianto (PTLD)

Per quanto i disordini linfo-proliferativi post-trapianto (PTLD) intervengano in una discreta percentuale (più del 6%) dei pazienti trapiantati, è estremamente insolito diagnosticarli su BEM. Istologicamente, sono costituiti da infiltrati di linfociti B che simulano il rigetto cellulare acuto. Sono in genere positivi per il virus di Epstein-Barr (EBV), per cui, nei casi sospetti, bisogna procedere all'ibridazione in situ per l'EBV e alla caratterizzazione immunoistochimica dei linfociti B (anticorpo anti-CD20). La diagnosi di PTLD va talora presa in considerazione quando un paziente non risponde alla terapia di quello che era stato interpretato come un rigetto cellulare acuto. Nei casi in cui si evidenzia un numero significativo di plasmacellule, reperto insolito in una BEM, può essere opportuno valutare un eventuale PTLD plasmacitoide. Raramente, anche linfomi a cellule T possono causare un PTLD.

PTLD PTLD PTLD

 
 

Materiale estraneo

foreign body

Nell'endocardio di pazienti trapiantati che abbiano eseguito biopsie ripetute, è possibile riscontrare piccoli aggregati di cellule giganti da corpo estraneo, contenenti talora materiale rifrangente. Questo materiale corrisponde probabilmente a microscopici frammenti di cotone, provenienti dalle garze che sono state utilizzate per pulire il biotomo fra un prelievo e l'altro.

 
 
 
 
 
 

Frammenti di valvola tricuspide e frammenti di tessuto epatico

tricuspid

Il 12% circa dei pazienti trapiantati sviluppa, negli anni successivi al trapianto, un soffio tricuspidalico, che più frequentemente è causato dallo scompenso cardiaco congestizio, dalla dilatazione dell'annulus valvolare o dall'ipertensione polmonare. Più raramente, la causa è rappresentata dalla lacerazione accidentale della cuspide valvolare o dal sezionamento di una corda tendinea da parte del biotomo che attraversa la valvola tricuspide. Quando si rinvengono frammenti di tessuto valvolare o delle corde tendinee, è comunque opportuno informare il clinico. Se la biopsia di una corda tendinea è in genere ben tollerata, una lacerazione sufficientemente ampia di un lembo valvolare può incidere in modo significativo sulla funzione del graft. Un frammento di valvola o di corda tendinea si presenta come un esile frustolo di tessuto fibroso, le cui fibre sono allineate parallelamente all'asse longitudinale del frammento, rivestito da cellule endoteliali da ambo i lati: quest'ultimo reperto lo contraddistingue da un frammento di endocardio inspessito, anche se tale distinzione può non essere sempre facile.

Anche se molto raramente, può accadere che il biotomo passi dalla vena cava superiore in quella inferiore senza che il clinico se ne accorga: in questo caso, verranno prelevati dei frustoli di tessuto epatico invece che campioni di miocardio. Oltre a questa eventualità, la presenza di tessuto epatico in un vetrino può essere dovuta ad una possibile contaminazione avvenuta nel laboratorio di istopatologia.

 
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