Hallazgos no relacionados con el rechazo (hallazgos de no-rechazo)

Esta sección del tutorial se ocupa de tratar diversas alteraciones no relacionadas con el rechazo, que pueden ser detectadas en las muestras de biopsia. Algunos hallazgos son frecuentes, otros son extremadamente raros. Debido a que muchos de ellos son fáciles de confundir con los de rechazo, es fundamental saber cómo identificarlos y distinguirlos del rechazo y así evitar sobrediagnosticar este último. .

Efecto Quilty

 

Aproximadamente el 50% de las biopsias endomiocárdicas de los pacientes trasplantados puede presentar colecciones endocardiales densas y compactas de linfocitos que a veces se extienden al miocardio adyacente. Estos hallazgos tan comunes se denominan "efecto Quilty" (denominada Quilty por el nombre de la primera paciente en el que se describió). Estas lesiones están constituidas por una mezcla de linfocitos T y B, así como ocasionales células dendríticas. Algunos de estos infiltrados pueden contener vasos de pequeño calibre.

Quilty effect Quilty effect Quilty effect

La patogénesis del efecto Quilty es desconocida, pero algunas hipótesis incluyen protocolos inmunosupresores basados en la ciclosporina, respuestas idiosincrásicas a la ciclosporina A e infección concomitante por el virus de Epstein-Barr. El efecto Quilty no aparece en los corazones de pacientes sometidos a trasplante de otros órganos sólidos (i.e. riñón, hígado) tratados con ciclosporina A. Diversos grupos de investigación han estudiado las posibles relaciones entre el efecto Quilty y otras variables, tales como el grado de rechazo celular, infecciones virales, rechazo mediado por anticuerpos y/o el desarrollo de la vasculopatía del injerto. Los resultados de estos estudios son discordantes, lo que convierte a esta lesión en un área de investigación interesante. En resumen pues, no hay consenso acerca de las posibles asociaciones entre el efecto Quilty y otros hallazgos histopatológicos ni como predictores del desenlace del injerto.

Quilty effect Quilty effect Quilty effect

El efecto Quilty puede limitarse al endocardio, pero puede extenderse al miocardio adyacente. Algunos efectos Quilty, sobre todo cuando son muy grandes, se extienden por entre los miocitos subyacentes, ocasionando daño miocítico peri-Quilty. Se cree que este fenómeno, imitando el rechazo, a menudo constituye el sustrato de la clasificación histológica de grado 2 ISHLT -1990. En este escenario debemos determinar si se trata efectivamente de rechazo agudo. El diagnóstico diferencial requiere varias secciones en serie del bloque de parafina, en busca de un componente endocardial (aunque un rechazo agudo puede tener una distribución endocardial). Identificar pequeños vasos o capilares dentro del infiltrado inflamatorio es de gran utilidad para reconocer un efecto Quilty. Además, el estroma perimiocitario suele ser más fibroso en el efecto Quilty.

En algunos casos puede ser necesaria la tipificación de los linfocitos mediante técnicas de inmunoperoxidasa. En tal caso, el efecto Quilty mostrará una mezcla de linfocitos B y T y macrófagos, a diferencia de rechazo celular agudo en la que predominan las células T. También podemos utilizar el marcador CD21, cuya positividad es muy sugestiva de efecto Quilty. Sin embargo la negatividad para este anticuerpo no tiene ningún significado.

Si observamos efectos Quilty en diferentes fragmentos de biopsia, es muy probable que un foco inflamatorio dentro del miocardio corresponda también a un efecto Quilty. El diagnóstico de rechazo no puede sin embargo excluirse sobre esta base. Cuando las lesiones Quilty sanan, forman pequeñas cicatrices que simular sitios de biopsia previa. Por lo general, las cicatrices resultantes de los efectos Quilty tienden a ser más regulares y lineales, mientras que las cicatrices en sitio de biopsia previa dibujan unos márgenes más irregulares.

Daño isquémico (Peri-trasplante)

 

El daño isquémico, también denominado lesión isquémica o lesión peritrasplante, se observa frecuentemente en las biopsias realizadas durante las 6 primeras semanas siguientes al trasplante, aunque puede estar presente hasta los tres meses postrasplante. En ocasiones esta lesión es difícil de distinguir de rechazo celular agudo. Durante el periodo isquémico, cuando el corazón se transfiere desde el donante al receptor, un número variable de miocitos muere durante el proceso. La muerte de miocitos ocurre generalmente en grupos (grandes o pequeños). En la primera biopsia después del trasplante, la muerte de los miocitos puede ser casi imperceptible y aparente sólo por un aumento de la eosinofilia citoplasmática y la ausencia de núcleos. La inmunotinción con C4d, ya sea con inmunofluorescencia directa o con inmunohistoquímica, pone en evidencia los miocitos muertos. Ello no debe ser confundido con el rechazo mediado por anticuerpos. También puede observarse la muerte miocitaria tardía, que distinguiremos del rechazo celular agudo por la ausencia de infiltrado linfocitario. Asimismo debe tenerse en cuenta que, debido a la fuerte inmunosupresión a la que están sometidos estos pacientes, la inflamación puede no estar presente en las primeras etapas del proceso.

Early to mid ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury

El pico máximo del proceso inflamatorio ocurre generalmente entre la 2ª y la 4ª semana postrasplante, y se trata fundamentalmente de una respuesta mediada por macrófagos. Esta inflamación puede ser muy extensa y asociada a daño miocítico. La composición mixta del infiltrado inflamatorio del daño isquémico es la clave para distinguirlo del infiltrado de rechazo celular agudo, el cual por lo general se caracteriza por un infiltrado rico en linfocitos. El daño isquémico también se asocia a menudo con un intersticio "sucio". Cuando el rechazo celular y daño isquémico coexisten en la misma biopsia, puede ser muy difícil diferenciarlos. En estos casos, existe la tendencia a sobreestimar la magnitud del rechazo, sin embargo podemos ser cautos, ya que en la mayoría de estos pacientes se repetirá la biopsia en una o dos semanas.

Después del primer mes, la mayoría de las lesiones isquémicas aparecen como pequeños infartos en resolución, caracterizados por los macrófagos cargados de pigmento, tejido conectivo laxo y pérdida focal de los miocitos. En esta fase es fácil distinguir el daño isquémico de rechazo celular, pero es difícil de diferenciar del sitio de biopsia previa.

Late ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury Ischemic injury

Cambios de sitio de biopsia y trombo

 

La arquitectura del ventrículo derecho provoca que el biotomo sea dirigido comúnmente hacia las mismas zonas donde se realizaron biopsias previas, por lo tanto es necesario reconocer, en pacientes de trasplante, las alteraciones histológicas causadas por estas biopsias previas. La apariencia de la lesión de biopsia previa variará dependiendo del intervalo entre biopsias. Una lesión reciente de sitio de biopsia puede presentarse como un defecto endomiocárdico focal recubierto de material fibrinoplaquetario o por un trombo organizado asociado con algunas células inflamatorias (macrófagos, linfocitos T y B). La lesión de biopsia previa en fase reparadora puede consistir en la formación de tejido de granulación, y finalmente evolucionará a una cicatriz endocárdica focal. Los miocitos adyacentes a la cicatriz pueden mostrar desorganización focal y/o hipertrofia irregular, apareciendo desordenados. En casos en los que los pacientes se someten a repetidas biopsias endomiocárdicas, como ocurre en el trasplante cardíaco, la posibilidad de obtener una lesión de biopsia previa se ha informado que van desde una de cada siete hasta casi el 70% de las biopsias.

Biopsy site changes Biopsy site change Biopsy site Biopsy site Biopsy site Biopsy site Thrombus Thrombus Thrombus and fibrosis

La inflamación presente en las áreas de biopsia previa no posee el significado de rechazo celular y por lo tanto no debe ser calificado como tal. Por lo tanto, una biopsia puede ser negativa para el rechazo (0R), pero presentar un área de la inflamación relacionada con un sitio de biopsia previa.

 
 

Linfocitos intravasculares

 

En algunos individuos, aparecen colecciones de linfocitos llenando un canal linfático. La etiología de este hallazgo es desconocida. Este fenómeno no está relacionado con el rechazo celular agudo y no necesita ser informado.

 
Biopsy site Biopsy site Biopsy site
 
 
 

Tejido adiposo y células mesoteliales

 
fat and nerve

El tejido adiposo, aunque menor, es un componente normal del miocardio y con frecuencia se reparte cerca de las arteriolas de dimensiones más grandes. En ocasiones, las muestras de biopsia incluyen grupos de adipocitos o tejido adiposo puro. Con frecuencia, tendrá pequeñas porciones de miocardio no compacto adjunto. Estos fragmentos provienen de la pared libre del ventrículo derecho, por lo que no son adecuados para la evaluación del rechazo debido al lugar de donde proceden, y además tienen poca o ninguna importancia. En algunos casos, sin embargo, la presencia de tejido adiposo puede ser un mal presagio. Ello ocurre cuando se observan tiras de mesotelio, ya sea unido a tejido adiposo o simplemente hallados separados en la muestra, o cuando el tejido adiposo contiene pequeños nervios. Estos hallazgos indican perforación del ventrículo derecho, por lo que debe notificar al clínico para informarle urgentemente de este hecho, debido al riesgo de hemopericardio significativo. En la mayoría de los pacientes con trasplante cardiaco, el pericardio se ha adherido al corazón, por lo que el riesgo de hemopericardio fatal es significativamente menor en comparación con pacientes no trasplantados.

 
 
 

Calcificación de los miocitos

Calcifications

La presencia de calcificación miocítica es un hallazgo extremadamente raro en el trasplante cardíaco y probablemente está relacionada con el desarrollo de la hipercalcemia transitoria durante la cirugía del trasplante. También puede ser observado en antiguos sitios de biopsia. La calcificación miocítica ocurre con mayor probabilidad en pacientes con cuadros de insuficiencia renal aguda o crónica. Microscópicamente aparecen como calcificaciones de miocitos, individualmente o en grupos. Fibrosis puede ocurrir en estos sitios, pero la inflamación no es típica. Aunque la calcificación cardiaca extensa podría afectar negativamente a la función cardíaca, este hallazgo no está de ninguna manera relacionado con el rechazo celular agudo.

 
 

Recurrencia de la enfermedad

Se sabe que algunas enfermedades que causan insuficiencia cardíaca pueden reaparecer en el corazón trasplantado. Éstas incluyen la sarcoidosis, la miocarditis de células gigantes, la amiloidosis, la enfermedad de Chagas y los depósitos de cadenas ligeras. Por lo tanto, es importante que el patólogo este siempre informado acerca de la enfermedad subyacente que llevó al trasplante, de modo que pueda controlar posibles recurrencias. Además, cabe señalar que particularmente la sarcoidosis y la miocarditis de células gigantes pueden simular rechazo celular agudo cuando recurren.

 
 

Infección

Es inusual identificar una infección en una biopsia endomiocárdica a pesar del elevado riesgo de infección que, debido a la inmunosupresión, tienen los pacientes trasplantados. La presencia de citomegalovirus (CMV) ha sido documentado en material de biopsia, sin embargo dicha infección se identifica mejor por serología (solo si el receptor era negativo para CMV antes del trasplante) o en otros tejidos (por ejemplo, el esófago). En cualquier caso, es posible identificar las inclusiones virales en el material de biopsia, las cuales deben ser caracterizados adicionalmente con tinción inmunohistoquímica para el CMV u otros virus. En caso de identificar una infección debemos informar al clínico, pero no se debe confundirse con el rechazo celular agudo. La Toxoplasmosis se ha descrito en los corazones trasplantados. Los bradizoítos pueden llenar el citoplasma de los miocitos sin provocar una reacción inflamatoria significativa. Cuando hay una sospecha en este sentido, los bradizoítos puede ser detectados con un estudio inmunohistoquímico.

 
CMV CMV CMV

 
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Transtorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT o PTLD [de las siglas en ingles: Post Transplant lymphoproliferative Disorder])

Aunque los trastornos linfoproliferativos post-trasplante (PTLD) ocurren en un porcentaje bastante alto (hasta un 6%) de los pacientes trasplantados, es extremadamente inusual diagnosticarlo en una biopsia endomiocárdica. Histológicamente, cuando aparecen, están constituidos por infiltrados de linfocitos B que simulan el rechazo celular agudo. Estos casos son generalmente positivos para el Virus de Epstein-Barr (EBV), por los que en los casos sospechosos, debe procederse a la hibridación in situ para EBV y a la caracterización inmunohistoquímica de los linfocitos B (anticuerpo anti-CD20). El diagnóstico de TLPT/PTLD a veces se toma en consideración cuando un paciente no responde al tratamiento de lo que se interpreta como un rechazo celular agudo. La presencia de un número significativo de células plasmáticas en la biopsia endomiocárdica es un hallazgo inusual, por lo que puede ser apropiado para evaluar al paciente para un posible TLPT/PTLD plasmacitoide. En muy raras ocasiones, también los linfomas de células T pueden causar TLPT/PTLD.

PTLD PTLD PTLD

 
 

Cuerpo extraño

foreign body

Pequeños agregados de células gigantes a cuerpo extraño pueden ser vistos en el endocardio de pacientes trasplantados a los que se les han realizado biopsias repetidas. Estas lesiones pueden contener material refráctil. Este material corresponde probablemente a fragmentos microscópicos de algodón procedentes de la gasa que se han utilizado para limpiar el biotomo entre biopsias.

 
 
 
 
 
 

Fragmentos de la válvula tricúspide y fragmentos de hígado

tricuspid

Alrededor del 12% de los pacientes trasplantados desarrollan un soplo tricúspide en los años posteriores al trasplante. Las causas más comunes de insuficiencia tricuspídea postrasplante son la insuficiencia cardíaca congestiva, la dilatación del anillo valvular o la hipertensión pulmonar. Más raramente ocurre por el rasgado accidental de alguna valva o debido al corte de una cuerda tendinosa por el biotomo al atravesar la válvula tricúspide. Cuando en la muestra de biopsia se hallan fragmentos tisulares de la válvula o de cuerda tendinosa es conveniente informar al médico. Si bien la biopsia de un tendón se tolera generalmente bien, una laceración lo suficientemente amplia de una valva puede tener un impacto significativo en la función del injerto. Histológicamente, un fragmento de una valva o de una cuerda tendinosa aparece esencialmente como un fragmento fino de tejido fibroso, con fibras elásticas alineadas paralelamente al eje longitudinal del fragmento. A diferencia de una pieza de endocardio engrosada, pueden observarse células endoteliales a ambos lados del fragmento, si bien la distinción entra ambas estructuras puede que no sea fácil.

En casos extremadamente raros, el biotomo puede pasar de la vena cava superior a la vena cava inferior, sin que el clínico lo note, de modo que en este caso las muestras se tomaran del hígado y no del corazón. Así, la presencia de tejido hepático en una sección de biopsia puede provenir del paciente o puede ser debido a una posible contaminación "tisular" producida en el laboratorio de histopatología.

 
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    El informe de patología debe ser conciso y estandarizado para transmitir eficientemente la información pertinente al profesional encargado (por lo general al cardiólogo). Un diagnóstico completo, además de la presencia o ausencia de rechazo, debe incluir el número de muestras analizadas, el número de fragmentos con lesiones de rechazo, la presencia de lesiones Quilty, así como cambios morfológicos relacionados con infección o con lesiones isquémicas.